Seorang profesor universitas Rusia berusia akhir tujuh puluhan menderita mieloma multipel stadium lanjut. Setelah menjalani berbagai perawatan dan dua kali transplantasi autologus, ia mengetahui tentang terapi antikanker mutakhir CAR-T di Tiongkok, sehingga ia datang ke Tiongkok untuk menerima terapi sel CAR-T dan dinyatakan sembuh setelah 13 hari reinfusi. Dan dalam catatan tindak lanjut terbaru, dokter telah melihat kondisi remisi lengkap (CR) dalam hasil pemeriksaannya.
Terapi CAR-T, atau terapi sel T reseptor antigen chimeric, merupakan terobosan besar dalam imunoterapi seluler personalisasi untuk kanker. Proses ini melibatkan pengumpulan sel T pasien, setelah itu dilakukan modifikasi rekayasa genetika in vitro pada sel T untuk meningkatkan kemampuan sel T dalam mengenali kanker secara spesifik. Sel T yang telah dimodifikasi ini (yaitu, sel CAR-T) kemudian diinfus kembali ke pasien.
KQ-2003 adalah produk terapi sel T CAR penargetan ganda BCMA/CD19, yang menggunakan struktur CAR paralel terbaru untuk meningkatkan aktivitas dan persistensi sel, dan struktur CAR ganda mengurangi penghindaran antigen dari terapi target tunggal.
Sebuah studi prospektif yang diprakarsai oleh peneliti (NCT04714827) di Tiongkok bertujuan untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran awal sel CAR-T KQ-2003 pada pasien (pts) dengan mieloma multipel kambuh/refrakter (RRMM), khususnya pada mereka yang menderita penyakit ekstramedular (EMD).
Metode
Uji coba prospektif, multisenter, label terbuka, peningkatan dosis ini merekrut pasien RRMM dengan ≥1 lini terapi sebelumnya termasuk penghambat proteasom (PI), dan obat imunomodulator (IMiDs), dan/atau anti-CD38. Pasien menerima limfodepresi dengan fludarabin (30 mg/m2/hari) dan siklofosfamid (300 mg/m2/hari) pada hari -5 hingga -3, dan kemudian infus intravena tunggal sel CAR-T KQ-2003 (hari 0) dalam tiga tingkat dosis (DL) berdasarkan desain 3+3 standar: DL1, DL2, atau DL3 (1,0, 2,0, atau 3,0×106 sel CAR+/kg). Tujuannya adalah untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, efikasi awal dan karakteristik PK/PD, serta untuk menentukan dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD), toksisitas pembatas dosis (DLT). Respons hematologis dinilai berdasarkan kriteria IMWG dan penyakit residual minimal (MRD) dengan flow cytometry generasi baru (NGF). EMD dinilai berdasarkan Kriteria Respons PET Penyempurnaan Proposal.
Hasil
Pada batas waktu klinis 25 Juli 2024, 23 pasien (52,2% laki-laki; usia median 64 (rentang 52-77)) dengan RRMM menerima KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 dan 9 DL3). Durasi tindak lanjut median adalah 13,7 bulan (rentang 2,1-35,2). Pasien telah menerima median 5 lini terapi sebelumnya (rentang 2-11). 91,3% (21/23) resisten terhadap tiga terapi, dan 26,1% (6/23) resisten terhadap lima terapi. 65,2% (15/23) memiliki profil sitogenetik risiko tinggi/sangat tinggi.
60,9% (14/23) pasien memiliki EMD pada awal penelitian, termasuk 7 ekstrameduler ekstraosseus (EM-E), 5 ekstrameduler terkait tulang (EM-B), dan 2 pasien dengan keduanya.
Pada kelompok EMD, 5 pasien (5/14, 35,7%) tidak memiliki indikator hematologis yang terukur, dan respons dievaluasi dengan PET-CT.
Tingkat respons keseluruhan hematologis (ORR) adalah 100,0% (18/18), dengan tingkat sCR/CR sebesar 88,9% (16/18), dan tingkat VGPR sebesar 11,1% (2/18). Waktu median hingga respons pertama adalah 1,2 bulan (N=18, rentang 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 bulan), dan waktu median hingga CR/sCR adalah 2,7 bulan (N=16, rentang 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 bulan). Dari 19 pasien yang dapat dievaluasi MRD, 100% negatif MRD (10-5), dan tingkat negatif MRD 6 bulan dan 12 bulan masing-masing adalah 80,0% (8/10) dan 100,0% (3/3).
Tingkat respons objektif (ORR) PET pada pasien EMD adalah 85,7% (12/14), termasuk 64,3% (9/14) respons metabolik lengkap (CMR), 21,4% (3/14) respons metabolik parsial (PMR), dan 14,3% (2/14) penyakit metabolik stabil (SMD). Sebanyak 64,3% (9/14) dan 50,0% (7/14) pasien EMD mengalami pengurangan ukuran plasmacytoma jaringan lunak > 50% dan > 75%, masing-masing. Pada 5 pasien EMD tanpa indikator hematologis yang terukur, ORR PET adalah 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR, dan 1 SMD).
Median durasi respons (DOR) tidak tercapai (NR). Tingkat kelangsungan hidup bebas progresif (PFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) 6 bulan adalah 86,5% (73,4–100) dan 86,2% (72,8–100), tingkat PFS dan OS 12 bulan adalah 75,3% (58,4–97,0) dan 86,2% (72,8–100) secara berturut-turut. Median PFS dan OS adalah NR.
Total terjadi 4 kematian, termasuk 2 kematian selama penelitian dan dinilai terkait terapi (keduanya pneumonia berat), dan 2 kematian akibat PD.
CRS dan ICANS masing-masing terlihat pada 21/23 (91,3%, grade 3/4 4,3%), dan 5/23 (21,7%, grade 3/4 8,7%). Waktu median hingga timbulnya CRS adalah 5 hari (rentang 1–9) dengan durasi median 4 hari (rentang 1–15). Waktu median hingga timbulnya ICANS adalah 10 hari (rentang 8–23) dengan durasi median 3 hari (rentang 1–9). Tidak ada DLT yang diamati.
Jumlah salinan sel T CAR+ KQ-2003 (VCN) menunjukkan median Tmax masing-masing adalah 14,0, 11,5, dan 9,0 hari pada DL1, DL2, dan DL3. Median Cmax adalah 140,6, 168,2, dan 83,9 salinan/ug DNA dengan durasi persistensi yang lama. Di antara pasien dengan tindak lanjut 6 dan 12 bulan, 66,7% (10/15) dan 62,5% (5/8) memiliki sel T CAR+ yang terdeteksi dalam darah perifer.
Kesimpulan
Terapi CAR-T KQ-2003 yang menargetkan BCMA/CD19 ganda menunjukkan respons awal, mendalam, dan tahan lama pada RRMM dengan keamanan yang dapat diterima. Lebih penting lagi, terapi ini menunjukkan kemanjuran yang menjanjikan pada pasien EMD, termasuk EM-E yang secara klinis sulit diobati, yang perlu diteliti lebih lanjut.
Saat ini, terdapat banyak uji klinis CAR-T lainnya di Tiongkok, dan mereka sedang mencari pasien. Untuk konsultasi mengenai obat dan teknologi baru, Anda dapat menghubungi Departemen Internasional Rumah Sakit Onkologi Wilayah Selatan Beijing.
Nomor Telepon: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Referensi
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Waktu posting: 26 November 2024